周鑫 科技日报记者 王春

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近日，复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心头颈专科陆雪官教授领衔其团队，历经近4年探索并完成了一项人乳头瘤病毒（HPV）相关口咽癌免疫微环境特征的转化研究。通过采用单细胞RNA测序技术，首次揭示了HPV相关口咽癌内存在一类兼具激活与耗竭表型的CD161+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）亚群，其产生与HPV感染密切相关，并在临床样本中证明，CD161+CTL较CD161-CTL具有更强的免疫应答功能，其T细胞功能耗竭可通过免疫检查点阻断而得到有效逆转，且肿瘤内CD161+CTL浸润程度与治疗反应和生存率正相关。该研究为HPV相关口咽癌治疗敏感性的预测，以及未来抗肿瘤免疫的靶点选择提供了新的方向。该研究成果在线发表于国际医学期刊《癌症免疫学研究》。

论文发表。复旦大学附属肿瘤医院供图

HPV阳性口咽癌发病猛增，免疫微环境或是提升疗效的“秘钥”

HPV相关口咽癌是具有独特临床和生物学特性的一类头颈部肿瘤，近年来在口咽癌中占比迅猛增长，也受到国际肿瘤学界的广泛关注。陆雪官表示，以往国内对HPV相关口咽癌的认识较为不足，其发病率也被严重低估。而根据其团队对复旦大学附属肿瘤医院患者数据的统计， HPV阳性患者在所有口咽癌中占比近60%，与欧美国家几乎持平。HPV相关口咽癌发病的发病率的增加以及低龄化趋势长对更多患者造成了健康威胁，也对临床诊疗提出了更多挑战。

据介绍，只要治疗得当，HPV相关口咽癌的整体预后要显著优于其他HPV阴性患者。近年来，放疗、化疗和免疫治疗的综合运用给更多患者争取了非手术治疗的机会，一些敏感患者甚至有机会在标准治疗强度的基础上作一定减法，在保留优越疗效的同时显著减轻毒副反应、提高生活质量。而“如何在治疗前精准筛选出治疗敏感和预后良好的患者”则成了亟待回答的一大难题。

越来越多研究显示，无论是传统的放疗、化疗，还是新兴的肿瘤免疫治疗，其疗效都与肿瘤免疫微环境密不可分。而在HPV相关口咽癌中，病毒源性癌抗原的存在使其肿瘤微环境的免疫表型别具特色，在调动众多固有免疫及适应性免疫相关细胞及效应分子的同时，也诱导了大量免疫抑制成分，如高浸润密度的Tregs、高水平表达的免疫耗竭分子等，这一既活化又抑制的现象被解释为肿瘤的“inflamedphenotype”且与预后密切相关。迄今，尚不清楚HPV通过何种细胞塑造这一免疫特征，以及通过何种互作方式来影响HPV相关口咽癌的抗肿瘤治疗效应。

发现预测HPV相关口咽癌治疗敏感性的“关键因子”

据了解，陆雪官团队从2018年起开始从事HPV相关口咽癌免疫微环境的研究。通过与HPV阴性口咽癌配对的单细胞转录组测序，研究团队在HPV阳性患者中鉴定出可被HPV相关癌抗原所诱导的CD161+CTL亚群，并证实CD161的表达赋予该亚群激活与耗竭表型。与终末耗竭T细胞不同，CD161+CTL的细胞毒作用可通过阻断免疫检查点而显著强化，发挥强大的抗肿瘤作用。

研究者猜想，CD161+CTL亚群的存在一定程度上体现了HPV相关口咽癌“热肿瘤”的特性，可能部分解释了其预后良好的原因。为了进一步佐证这一猜想，团队通过临床验证，发现肿瘤内CD161+CTL的高浸润与良好的治疗反应和延长的总生存率呈密切正相关性。

据悉，陆雪官团队目前主要聚焦HPV相关口咽癌的临床试验和转化研究，相继开展了以综合放化疗为主的、诱导化疗下降低后续化放疗强度的“IChoice”系列临床研究。此外，团队还在血浆游离HPV-DNA液体活检、影像组/转录组等多组学疗效预测等领域同时展开探索。