▎药明康德内容团队编辑

免疫疗法利用机体的免疫反应来治疗疾病，近年来在肿瘤治疗领域取得了显著突破。然而，由于免疫系统本身在演化过程中擅长的是快速清除入侵机体的病原体，对生长缓慢的肿瘤，想要完全将其根除，这种疗法仍然存在局限。

日前，同时发表在顶尖学术期刊《科学》的两篇研究论文，提出了改善癌症免疫疗法的新方法。两支研究团队分别基于合成生物学的策略，给CAR-T细胞装上“新装备”，从而加强CAR-T细胞针对患病组织引起的免疫反应。

【资料图】

CAR-T细胞是一种杀伤性T细胞，经过基因改造，装上了可以识别肿瘤表面特定分子的嵌合抗原受体（CAR）。在体外大量扩增后，输注回患者体内的CAR-T细胞可以对癌细胞展开攻击。

在第一项研究中，加州大学旧金山分校的Wendell A. Lim教授领衔的团队，利用新近开发的合成Notch受体为CAR-T细胞装上了第二种受体，设计成了增强型CAR-T细胞。第二个受体可以识别肿瘤抗原，并使T细胞释放细胞因子IL-2。而关键在于，只有当这些CAR-T细胞与肿瘤细胞直接接触时才会释放IL-2，因此可以避免全身性释放IL-2带来的不良反应。

▲相比标准CAR-T，可局部释放IL-2的CAR-T细胞能更有效地清除小鼠体内的胰腺癌肿瘤（图片来源：参考资料[1]）

胰腺癌是一种非常棘手的实体瘤，由于肿瘤微环境的抑制作用，CAR-T细胞也很难对付这种肿瘤。但利用新型CAR-T细胞，胰腺癌小鼠模型的实验显示，细胞因子可以有针对性地直接递送到肿瘤，助力CAR-T细胞消灭大量癌细胞。在另一种实体瘤——黑色素瘤的小鼠模型中，新型CAR-T细胞同样显著提高了肿瘤清除率和小鼠的生存率。

另一项研究中，波士顿大学的Ahmad Khalil教授领衔的团队开发了一个工具箱，包含11个可编程的合成转录因子。这些转录因子可以被一些已经获批临床使用的小分子药物激活，通过精确调控基因，启动特定的细胞程序。因此，通过定时给药，就可以实现按需激活细胞。

作为概念验证，研究人员在注射进小鼠体内的CAR-T细胞装备了这些基因控制电路，依次激活了两种细胞功能：增殖和抗肿瘤反应。利用这个方法，可以实现动态免疫疗法，驱动CAR-T细胞进入有效、持续地抗肿瘤活性状态。

▲增强CAR-T细胞抗癌能力的两种方法还可以结合（图片来源：参考资料[4]）

《科学》同期发表的专家评论文章指出，这两种基于合成生物学的先进技术还可以进一步结合，使我们能够以前所未有的能力精确控制细胞疗法的细胞群状态，尤其是在这些细胞进入患者体内后发挥免疫反应的过程中。可以设想这样一种前景：升级的CAR-T细胞通过促进细胞因子的产生，在它们到达肿瘤时启动增殖，活动时间也受到精确控制，既能攻击肿瘤，也能有休息时间，以免很快精疲力竭，最终达到将肿瘤完全清除的目标。

参考资料：

[1] Greg M. Allen et al., (2022) Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors. Science Doi: 10.1126/science.aba1624

[2] Hui-Shan Li et al., (2022) Multidimensional control of therapeutic human cell function with synthetic gene circuits. Science Doi: 10.1126/science.ade0156

[3] Bioengineered synthetic gene circuits enhance cancer immunotherapies. Retrieved Dec. 15, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/974099

[4] Emanuel Salazar-Cavazos & Grégoire Altan-Bonnet (2022) Engineering time-controlled immunotherapy. Science Doi: 10.1126/science.adf5318