▎药明康德内容团队编辑

在我们的肠道中，数万亿只细菌成为了与我们共生的重要生命体。它们影响着健康的方方面面，在隐秘的角落以意想不到的方式守护我们的健康。

(资料图片仅供参考)

10月19日，一项发表于《自然》的最新研究首次发现，一种肠道细菌能降解肠道内的尼古丁，并且在小鼠实验中阻止了吸烟引起的肝脏疾病的进展。这项发现为治疗吸烟导致的疾病提供了全新方向。

根据世界卫生组织的数据，在导致全球范围内可预防性死亡的因素中，吸烟排在第一。每年全球有超过800万人死于吸烟或二手烟，多达一半的吸烟者最终可能死于吸烟相关的疾病。对于烟民来说，戒烟自然是延长预期寿命最有效的方式。不过，由于尼古丁的成瘾性以及戒断反应，对不少人来说戒烟并不容易。

因此，不少科学家试图通过降解尼古丁来帮助人们戒烟，或是缓解吸烟带来的危害。例如，去年的一项研究就提出了一种潜在方案：NicA2酶与电子受体（细胞色素c）结合，可以在不触发戒断反应的前提下降解尼古丁、降低血液的尼古丁水平，从而帮助戒烟。

而在《自然》杂志的最新论文中，北京大学基础医学院姜长涛教授团队联合美国国立卫生研究院Frank J. Gonzalez团队、浙江大学医学院虞朝辉团队、复旦大学基础医学院李洋团队以及温州医科大学郑明华团队另辟蹊径，揭示了肠道细菌对于降低吸烟危害的全新作用。

▲研究揭示了肠道细菌降解尼古丁、缓解肝脏疾病的机制（图片来源：参考资料[1]）

作为烟草中的重要成分，尼古丁是烟草成瘾性的罪魁祸首，这种能穿透细胞膜以及血脑屏障的成分还对人体的多个器官造成伤害。作为代谢场所，肝脏也无法幸免。

已经有充足的证据表明吸烟与非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）有关。根据症状进展程度，NAFLD包括单纯性脂肪肝（simple steatosis）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH），还可能发展为更严重的肝硬化和肝细胞癌。不过，吸烟诱发肝脏疾病的机制尚不明确。而最新研究从肠道出发，发掘出其中的关联。

此前有研究注意到，实验对象在吸烟时，唾液和胃液中都能检测出高浓度的尼古丁，这提示人们尼古丁或许可以在消化道中堆积。

为了验证这一猜想，最新研究分别收集了吸烟及不吸烟人群的回肠末端黏膜样本进行活检，并且收集、检测了他们的血液与粪便样本。结果不出意料：吸烟者的肠道中积累了更高浓度的尼古丁。随后的小鼠实验也观察到相似的结果，并且肠道中尼古丁的浓度与小鼠NAFLD的症状进展程度相关。

▲研究确认了尼古丁可以在肠道中堆积，而肠道细菌能降解尼古丁（图片来源：参考资料[1]）

这样，吸烟诱发的肝脏疾病，就与我们的肠道联系在一起。而在肠道中活跃的复杂微生物群落，就成了接下来的研究重点。研究团队想知道的是，这些微生物对尼古丁做了什么？

他们首先对比了无特定病原体（SPF，这些动物含有非致病性的微生物）小鼠与无菌小鼠，结果无菌小鼠肠道中尼古丁浓度更高，这说明某些肠道细菌似乎可以降解尼古丁。

但要从数百种肠道细菌中筛选出真正起到降解作用的物种，无异于大海捞针。研究团队想到了一个绝妙的策略：之前的研究已经找到了一些能降解尼古丁的酶，那么只需要在肠道中筛查哪些细菌携带了调控这些酶的基因序列，就有希望迅速缩小范围。

果然，研究团队找到了前文介绍的NicA2酶调控基因的片段，而几种不同的肠道细菌都携带了这个基因片段。

图片来源：123RF

接下来，需要从这几种候选细菌中锁定目标。在实验中，同样是吸烟者，不同人的肠道尼古丁浓度有高有低。而在这几种细菌里，有一种细菌的含量与尼古丁浓度高度对应，这就是解木糖拟杆菌（Bacteroides xylanisolvens）。

对于这种细菌，科学家们并不陌生。已经有研究发现解木糖拟杆菌能提高叶酸调控的代谢，起到对抗脂肪肝的作用。而在最新研究中，随后的小鼠实验确认：解木糖拟杆菌的加入能够降解尼古丁，同时尼古丁的代谢产物浓度增加。而植入了解木糖拟杆菌的小鼠，NAFLD的症状也得到了改善。研究还找出了这种细菌潜在的尼古丁降解酶NicX。

接下来，研究进一步指出了解木糖拟杆菌帮助缓解肝脏症状的具体通路。肠道中堆积的尼古丁会激活腺苷单磷酸活化蛋白激酶α（AMPKα），而AMPKα促进了鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3，合成神经酰胺的关键酶）的磷酸化。这时，稳定下来的SMPD3就能够促进肠道神经酰胺的形成，而后者会抑制肝脏胆固醇清除，推动NAFLD的症状向更严重的NASH阶段发展。

▲尼古丁促进了SMPD3的磷酸化（图片来源：参考资料[1]）

至此，研究明确了解木糖拟杆菌降解尼古丁、缓解相关肝脏疾病的作用机制。好消息是，解木糖拟杆菌在人体肠道中天然存在，其安全性已经得到证实，并且已经在欧盟用于食品工业。不过研究者也指出，需要进一步研究来理解肠道菌群降解尼古丁、阻止吸烟相关疾病的能力。

我们期待，这项新机制以及AMPKα-SMPD3-神经酰胺轴的发现，最终能带来有效的疗法、造福患者。当然，即使肠道细菌能阻止肝脏疾病的发展，但香烟造成的更多健康危害仍然无法消除。因此对于未陷入尼古丁成瘾性漩涡的读者来说，只有始终远离烟草，才是最好的生活方式。

参考资料：

[1] Chen, B., Sun, L., Zeng, G. et al. Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine. Nature 610, 562–568 (2022).