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作者：Mia

导读：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种常见的临床疾病，正在成为导致肝细胞癌（HCC）的主要原因。在众多组织中表达的双特异性磷酸酶22 (DUSP22，又称JKAP或JSP-1)在免疫应答和肿瘤生长中起着重要的生物学作用。然而，DUSP22对NASH的影响仍然未知。

【资料图】

2022年10月8日，重庆大学团队与山东第一医科大学等团队在Nature Communications上发表了题为“Hepatocyte phosphatase DUSP22 mitigates NASH-HCC progression by targeting FAK”的研究论文。该研究确定DUSP22是NASH发展为HCC过程的关键抑制因子，并强调DUSP22- FAK轴是该疾病的一个有前途的治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-33493-5

研究背景

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非酒精性脂肪性肝炎(NASH)通常发生在单纯肝脂肪变性的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)之后，影响约40%的成年人，其患病率在近几十年急剧上升。NASH正在成为终末期肝病(如HCC和肝衰竭)的主要致病启动子。NASH的发病过程以肝脂肪变性、肝细胞膨胀、小叶炎症和纤维化为特征。此外，NASH通常伴有代谢异常，包括高血糖、肥胖和2型糖尿病(T2D)。然而，由于对NASH发病机制的认识尚不完全，目前还未有经批准的有效药物疗法。

一些分子事件在代谢应激下被激活，导致肝脏脂肪变性。如核因子κB (NF-κB)和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号，它们在细胞生存和死亡、糖脂代谢和元炎症中发挥多种功能。双特异性磷酸酶(DUSPs)，包括MAPK磷酸酶，通过丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸去磷酸化介导各种下游激酶的激活。DUSP22可以调节MAPK信号转导，并在各种类型的组织和细胞中表达，表明DUSP22可以调节几个关键的生物事件，如炎症反应和肿瘤细胞增殖。

然而，最近也有越来越多的研究报道，DUSP22也调节其他信号级联中的许多底物。由于DUSP22对MAPKs激活，炎症和纤维化相关疾病或反应的广泛影响，研究人员假设DUSP22可能在NASH发病机制和相关HCC中存在潜在的功能参与。

研究概述

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研究人员通过长期喂食HFHC或HFMCD诱导的多个NASH小鼠模型，发现使用CRISPR/Cas9系统进行肝细胞特异性DUSP22消融(DUSP22HepKO)显著加剧了肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。然而，AAV8介导的DUSP22过表达(DUSP22HepOE)对高HFHC或HFMCD后的NASH进展具有显著的保护作用，且被慢病毒介导的DUSP22体外基因治疗证实。

同时，DUSP22缺失或促进并不影响其他 DUSP 的表达，DUSP22HepKO 或 DUSP22HepOE 小鼠在正常条件下未发生任何 NASH 相关的自发性肝脏表型。

深入的机制研究表明，DUSP22直接与FAK相互作用，通过去磷酸化FAK的Y397和Y576 + Y577残基，抑制其活化，进而抑制其下游NF-κB和ERK1/2信号级联。进一步发现包含DUSP22蛋白功能位点(C88S)的PTP基序是FAK阻断所必需的。

DUSP22在NASH-HCC中的作用机制

因此，通过抑制FAK信号通路，DUSP22与其他DUSPs独立作用，可能是治疗NASH及其相关HCC的一个有前途的治疗靶点。

研究总结

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综上所述，研究为DUSPs家族对肝脏脂肪变性的保护作用提供了进一步的证据。研究首次发现ROS介导的DUSP22降解参与了脂肪肝的形成和进展，通过促进FAK在Y397和Y576 + Y577残基上的磷酸化，进而加重其下游ERK1/2和NF-κB信号级联，参与了NASH和相关HCC的发病机制。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-33493-5

来源：转化医学网