图文 | 未来编辑部·新 潮学生
(资料图片仅供参考)
范宏瑞 田佳宁 陈文杰
编辑 | 柯昕煜
指导老师 | 白净
如果说，人的记忆是一杯水，阿尔茨海默病就像不断颤抖着摇晃这杯水的手，一开 始倾洒的只是最上层的记忆，然后逐渐将杯内的水摇晃殆尽。
如今，阿尔茨海默病是65岁以上人群中最常见的痴呆症，约占患病人数的60%-70%。
越来越多的人在失去记忆
1910年，阿尔茨海默病被医学界正式肯定，并以发现它的医生爱罗斯·阿尔茨海默命名。阿尔茨海默病是痴呆症的一种，后者又被称为“重大神经认知障碍”，它并不是一种特定的疾病，但能严重影响记忆、行为、思维和社会能力，足以干扰一个人的日常生活和社会自主权。
自发现阿尔茨海默病后，越来越多的“不明痴呆症”患者被确诊为阿尔茨海默病。他们会慢慢失去自己的记忆和能动性，与熟悉的生活渐行渐远。
根据国际阿尔茨海默病协会（Alzheimer"s Disease International，ADI）发布的《2021年世界阿尔茨海默病报告》，阿尔茨海默病是目前全球第七大死亡原因。 2020年，全世界有5500多万人被诊断出患有这种疾病。预计到2050年，全球痴呆症患者将突破1.5亿，其中大部分为阿尔茨海默病患者。
根据WHO的统计数据，阿尔茨海默病患者的数量与年龄正成比，年龄越大，患者越多。
由于医疗水平、疾病认知程度差异，实际上的患者数量会更多。据ADI首席执行官保罗·巴尔巴利诺（Paola Barbarino）估计，全球实际被诊断出患有阿尔茨海默病的人可能不到25%，在低收入国家，这一比例可能低至10%。 若按此比例估计，如今全球或有2亿以上阿尔茨海默病患者，这意味着每35人中就有1人以上患病。
我国的阿尔茨海默病患者数量占全球确诊人数的五分之一，居世界之首。上海瑞金医院、复旦大学公共卫生学院等联合发布的《中国阿尔茨海默病报告2021》显示，我国60岁以上人口为2.64亿人，其中有阿尔茨海默病患者983万例，这说明每100名老年人就有3人以上患有阿尔茨海默病。此外，《柳叶刀》2019年发布的论文显示，阿尔茨海默症及其他痴呆症已跃升成为中国人群的第五大死因。目前，国内的确诊率仍在上升。 论文显示，预计到2050年，中国确诊患者人数将突破4000万，年治疗费用则会高达18871.8亿美元。
药品研发：一场漫长的战役
为对抗阿尔茨海默病，药品研发成为了政府、科学家和医药企业的共同目标。实际上，这是一场漫长的战役。
经过不断探索，医学界先后提出了多种假说，以不同的靶点为目标，力图开发出一款能够治疗阿尔茨海默病的药物。靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。
据阿尔茨海默病成病原因的不同假说，药物开发所凭借的靶点也有所不同。 多种根据不同靶点类型开发的药物正在同时进行临床试验，其中以神经递质受体、β淀粉样蛋白、Tau蛋白等为主。
所谓神经递质，就是在神经元之间传递信息的一类化学物质，当特定的神经递质产量降低时，就可能导致记忆障碍、认知衰退等情况。
乙酰胆碱（ACh）就是一种神经递质。约翰·霍普金斯大学的怀特豪斯在对阿尔茨海默病患者的尸检中发现，患者的大脑中丧失了大量生产乙酰胆碱的神经元，这就引出了“胆碱能假说”——用补充乙酰胆碱来尝试治疗阿尔茨海默病。
最开始，研究人员们试图在饮食中加入乙酰胆碱，或直接向人体施用乙酰胆碱，但都没有改善实验对象的认知能力。这是因为人大脑中产生的“乙酰胆碱酯酶（AChE）”分解了乙酰胆碱。因此，研究员们认为只要直接抑制AChE的产生，就可以让人体内的乙酰胆碱作用得更久，而这或许可以改善阿尔茨海默病等精神患者的认知表现。基于这种假说，人们开发了许多AChE抑制剂，用于治疗阿尔茨海默病。
1986年，我国科研人员首次从蛇足石杉中提取的石杉碱甲（Huperzine A）就是一种AChE抑制剂。此外在中国获批的药物还包括氢溴酸加兰他敏（Galantamine hydrobromide）、重酒石酸卡巴拉汀（Rivastigmine Tartrate）、卡巴拉汀（Rivastigmine）、盐酸多奈哌齐（Donepezil Hydrochiloride）等。
可惜的是，这种方法“治标不治本”，只能用于改善患者的认知表现。要想治疗阿尔茨海默病，或许还需要从大脑中的斑块入手。
爱罗斯·阿尔茨海默医生在患者大脑切片中观测到的异常斑块，为找出阿尔茨海默病的成因与治疗方法提供了线索。1927年，学界确定这些斑块属于“淀粉样蛋白”。正如其名，这种蛋白就像淀粉一样，它在患者大脑中堆积起来，结成斑块，进而影响了神经活动。
对于淀粉样蛋白的成因，科学家们先后提出了多种假设。其中最有说服力的是“β-淀粉样蛋白级联假说”。这种假说认为，基因或其他因素，导致了大脑中形成了β-淀粉样蛋白，逐渐堆积形成原纤维，导致神经元死亡。
这一假说一经提出，便成为阿尔茨海默病研究的主流。虽然仍然无法解决诸多棘手问题，但目前在解释阿尔茨海默病的成因上最有说服力。 如今，阿尔茨海默病的相关论文中，关于β-淀粉样蛋白的论文数量最多。
但β-淀粉样蛋白药物开发接连失败，人们逐渐转攻到阿尔茨海默病患者的另一个脑特征“Tau蛋白”。
科学家们发现，除了堆积的β-淀粉样蛋白外，阿尔茨海默病患者的脑内普遍有模糊缠结的一团，这是神经元内部长出的原纤维，这些缠结也是反常的蛋白堆积，最终将它命名为“Tau蛋白”。
不同于功能尚未确定的β-淀粉样蛋白，“Tau蛋白假说”已经明确发现了Tau蛋白的功能：它会与脑中的微管结合并稳定它们。一旦Tau蛋白出现故障，微管就会变弱，接着轴突坍塌，脑信号中止，造成认知衰退。该假说认为，这才是导致阿尔茨海默病的真正原因。
目前，Tau蛋白和β-淀粉样蛋白成为阿尔茨海默病的两大病理学标志。在这两大主流假说的引领下，医学界通过多次临床试验，成功研发出了阿尔茨海默病的成像诊断剂，用于对患者进行更全面的评估。
但遗憾的是，以上两种理论都只是“假说”。 目前医学界尚未完全掌握阿尔茨海默病的病因，也并未找到合适的药物或治疗手段来根治阿尔茨海默病，只能采取治疗措施来缓解症状，延缓病情的发展。
同时，药物的研发也在临床试验中屡屡受挫。据报告统计，在1998年~2017年间，全球已有146个阿尔茨海默病药物在临床试验阶段宣告失败。在美国国立医学图书馆(NML)与美国食品与药物管理局 (FDA)开发的临床试验资料库clinicaltrials.gov收录的1355条临床试验记录中，有155条记录显示为“终止”，这说明该药物可能有高死亡风险或对阿尔茨海默病无效。
在阿尔茨海默病药物漫长而曲折的研发史中，疫苗“索拉珠单抗”（Solanezumab）的研发曾被寄予厚望，但最终仍以失败告终。
作为一种β-淀粉样蛋白抗体，“索拉珠单抗”在细胞和动物研究中的表现十分精彩：它仿佛一个排水口，将β-淀粉样蛋白汇聚到一起，并从实验鼠的脑部清出，并改善了它们的记忆。但“索拉珠单抗”用于人体的试验结果却让人大失所望。在人体实验中，“索拉珠单抗”接受者的表现与安慰剂接受者别无二致。其研发者美国礼来公司随后放弃“索拉珠单抗”疫苗的开发。
人们还是没能等来这场热盼已久的“医学奇迹”。2003~2019年间，阿尔茨海默病领域并无新药问世。直至2019年11月2日，中国国家药品监督管理局宣布有条件批准甘露特钠胶囊（GV-971，又称“九期一”）的上市申请，该药品为中国治疗阿尔茨海默病的原创新药，在2021年12月被列入医保。然而，对于“甘露特钠”的治疗效果，医学界一直都有异议。
2021年，美国食品药物管理局（FDA）通过快速审批通道批准阿杜卡尼单抗（Aducanumab）上市，这是FDA时隔18年首次批准针对阿尔茨海默病的新药。但阿杜卡尼单抗的上市同样争议重重，它存在副作用，且并未通过FDA评审专家的全部批准。2022年4月22日，药品开发商渤健宣布决定撤回Aduhelm（阿杜卡尼单抗的商品名）在欧洲的上市申请。
直到现在，真正通过层层试验，并成功申请上市的阿尔茨海默病药物不到十种，大部分都是针对症状而非病因。
阿尔茨海默病与未来
近年来，每年都有超过一百种针对阿尔茨海默病的药品正在进行临床试验,各个领域都在进行着不断的探索。这是一场漫长的战役，其中的部分药物经历过多次临床试验失败，但仍然在改进疗法、调整剂量，试图改善试验结果，推进药物开发。这些药物将成为全球阿尔茨海默病患者及其家庭的希望。
《世界阿尔茨海默病报告2021》中呼吁，全球卫生保健系统应该为50岁以上的人进行年度脑部健康检查。各国政府须尽早筛查出阿尔茨海默病人，在神经退行早期介入治疗，延缓认知功能丧失的时间，来应对全球人口老龄化和医疗服务需求剧增。
但在这场战役中，除了政府、医药企业、科学家与阿尔茨海默病人，还有我们所有人。在一款真正能够治疗阿尔茨海默病的药物问世之前，我们是帮助病人对抗这场生理与心理双重战役的最佳药剂。
上海“70后”女作家薛舒在纪实作品《远去的人》中记录了父亲患病后两年内的时光。智力、记忆力、自理能力急剧下降的父亲，已经无法辨认身边的所有人。但他们依旧每天陪着他，与他说话，带他出去散步，帮他修理头发与发丝......薛舒说：“除了这个家，这个由他与一个妻子，以及一对子女组成的家，他一无所有。”
事实上，随着社会老龄化与发病年轻化速率的加快，身边越来越多的人患上了阿尔茨海默症，但病症宣传与科普远远落后。面对阿尔茨海默病患者，我们究竟该葆有怎样的价值观、采取什么样的举措，显得格外重要。
每年的9月21日是世界阿尔茨海默病日。今年的主题为“知彼知己 早防早智——携手向未来”。尽管药物开发的历程依旧漫长，但只要我们携起手来，知彼知己、早防早智，就能更好地守护千千万万个病患家庭的宝贵记忆。
