9价HPV疫苗一针难求，有人专门跑去香港接种之类的新闻时有出现。之前中国境内9价HPV疫苗批准的适用年龄是16-26岁，还出现过了26岁打不了9价苗的焦虑。8月30日，国内9价苗适用年龄扩展到9-45岁女性，与2价、4价一致。这引来了9价是否更好，是否应优先选9价，以及打了2价或4价是否能再打9价等问题。年龄范围的扩展还引发了HPV疫苗对年纪大的人是否有意义等争议。该怎么看待这些问题呢？
撰文 | Y博的科普园
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HPV9价苗确实更好
讨论哪种HPV疫苗更好前先要明确，市面上三类HPV疫苗（2价，4价与9价）优劣，出发点应是在三种疫苗均可及——也就是都能随时接种上的情况下对于接种人，哪一个更好。
现实中因为种种原因，三种疫苗的可及性不同，但只有假设这样的前提才能回归到疫苗本身的有效性安全性——疫苗优劣的本质。
一旦有这样的前提，毫无疑问确实是“价”越高越好，4价比2价好，9价也要比2价与4价更好。HPV疫苗的作用是阻断HPV病毒感染从而防止与HPV感染相关的疾病。已知HPV种类约200种，一些低危型感染与生殖器疣相关，更受关注的是14种高危型HPV病毒，它们的感染与多种癌症相关[1]。
在所有与HPV感染相关的癌症中，最为常见的是宫颈癌。参考中国的HPV相关癌症每十万男性/女性发生率[2]：
宫颈癌（cervical cancer）远远高于其它癌症。而包括宫颈癌在内的这些HPV感染相关癌症，最主要的HPV感染又是16与18型。同样来自中国的数据，宫颈癌中不同HPV类型感染比例[2]：
16型占了59.5%，加上18型的9.6%，达到了70%。2价HPV疫苗就是针对16与18，这两个4价与9价也都覆盖。相对于2价，4价多覆盖了6与11型HPV，它们不是高危型HPV，但导致了近90%的生殖器疣。多覆盖这两种HPV病毒，显然让4价对2价有优势。
有一点让2价与4价的比较稍微困难，那就是最主要的2价HPV疫苗是GSK研发生产的Cervarix，而4价与9价是默沙东研发生产的Gardasil（4价为初代Gardasil，9价为Gardasil 9）。两个厂家的技术平台有差异。不少研究显示Cervarix针对16与18的抗体滴度更高，对应潜在的持久性更好，比如卢森堡的一个研究[3]：
针对16型HPV，2价的接种者（红色）抗体滴度显著高于4价接种者。HPV疫苗的保护作用目前认为是完全来自抗体，更高更持久的抗体滴度自然是好事。但阻断HPV感染不需要很高的抗体，两种疫苗滴度的差异不意味着有效性上会有区别——4价对16与18的有效性，无论是临床试验还是真实世界跟踪数据，都不比2价差。
在2价苗15-25岁女性的三期临床试验中，针对HPV16与18引发组织学2级以上的宫颈上皮内瘤样病变，疫苗有效性是93%；4价苗三期临床试验16-26岁女性中，这一有效性为98%[4]。有效性持续时间从抗体维持时间以及临床试验、真实世界跟踪来看，4价苗和2价苗一样，也至少在10年以上。
2价与4价苗的研究中都发现对其它一些高危HPV产生了交叉保护的抗体，也有研究发现有一定的实际保护作用[5-6]。2价整体来说有更多交叉中和抗体，但即使在二价接种者中也不是每个接种者都有这些交叉抗体，31/33/45型交叉抗体阳性比例更高，52/58就低很多。
2价苗的这些细微优点很难抵消4价多覆盖6与11带来的对生殖器疣防护优势。9价苗的优势则更为明显。毕竟9价在4价的16，18，6与11外，多加入了针对31，33，45，52与58五种高危HPV的防护。而且在临床试验中，9价苗对这5种HPV引发组织病变的防护有效性达到了97%，防感染有效性也超过90%[7]。这个证据强度应该说是远超另外两个对其中部分高危HPV的交叉保护证据，2价苗临床试验中观察到的交叉保护，即使是有效性相对不错的31/33/45也不如9价苗[8]：
从中国宫颈癌对应的HPV感染比例一图不难算出9价苗覆盖的HPV种类对应了90%以上的宫颈癌患者HPV感谢种类，比2价苗与4价苗覆盖的70%有明显提高。
综合不同种类HPV的感染比例、每个疫苗覆盖的HPV类型以及有效性数据，如果我们问是单纯哪个HPV疫苗更好，那么答案应该是非常清楚的：9价苗是比4价以及2价更好！
自2016年末，9价苗Gardasil 9就成了美国唯一使用的HPV疫苗，英国2012年起用4价苗，2021-2022年完全换成9价苗[9-10]。9价苗价格更高，这些免费接种HPV疫苗的国家决意换9价苗，不正反映了即使9价贵，综合考虑仍是更好的选择？
当然2价苗与4价苗是很好的HPV疫苗，这没有因为9价苗的出现而改变，但我们没必要也不应忌讳承认9价苗是更好的疫苗。
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是否该非9价不打？
9价HPV疫苗是更好的疫苗，意味着任何一个人，接种9价HPV疫苗的收益是要高于接种2价或4价的。但在现实世界里，我们面对的不是三种HPV疫苗摆在面前，选哪一个更好。而往往是：2价或4价可以接种上，9价没有供货需要等。
9价是更好的疫苗，如今又扩展了适用年龄，以上情况很容易带来下述困扰：没有打过HPV疫苗的，是否应该等有9价苗可以打再接种？
要注意虽然9价是更好的疫苗，可一旦涉及到等，便加入了时间成本这一新的变量。对于HPV疫苗来说，时间成本还是非常大的一个成本。
从免疫反应来看，小孩子接种HPV疫苗产生的抗体滴度更高，从长远看有着持久性优势，比如9价苗9-15岁与16-26岁接种7个月后部分HPV种类抗体滴度比较[11]：
小孩子接种比年轻人接种抗体高了两倍。虽然成年人接种HPV疫苗，保护持久性仍然很好，但这种越小接种抗体越高的优势需要纳入时间成本考量。实际上由于小孩接种的免疫反应非常好，国外15周岁前开始接种只需要打两针，抗体不比15周岁后打三针差。
当然国内纠结等9价苗，不是说从10岁等到20岁，而是很多年轻白领女性几个月或者一两年这样等等看看。这种等待，不至于让免疫反应变差——差这么几个月、一两年不会在抗体上有天翻地覆的改变。但医学界普遍反对推后HPV疫苗接种，更为关键的原因是这不仅是时间成本，还有时间风险。
HPV疫苗是预防性疫苗，对于已经发生过HPV感染的人来说，接种后没法消除感染，因此只有在感染前接种才能最大程度发挥疫苗的作用。而作为主要以性接触传播且人群中感染非常普遍、传播力极强的HPV病毒，医学界基本假设只要开始有性接触，就已经暴露于病毒下，即有可能被感染过。
为什么有HPV疫苗计划接种的国家普遍把接种时间定在12岁左右？这不仅是考虑到15岁以前接种抗体形成更高，更是希望尽可能在任何性接触发生前接种，让接种人收益最大化。
当然一个人感染过HPV并不意味着被多价HPV疫苗覆盖的各种HPV病毒都感染过了。即便年纪大一些的人接种还是可能有收益，因此HPV疫苗的适用年龄上限在中国与欧美都已经到了45岁。只不过随着时间推移，性接触可能性提升，潜在收益变得越来越小。这也是为什么虽然欧美国家HPV疫苗的适用年龄是9-45岁，但26岁以上接种成了“个人决定”，不再有统一的医学推荐。
当一个年轻人想看看过段时间能不能打上9价苗这种更好的HPV疫苗，这种等待的实质是让她在更长的时间里面临被HPV感染的风险。而要注意，最普遍的高危型HPV（导致70%宫颈癌）是16与18，这两种无论是2价还是4价都能提供良好保护的HPV病毒。
每个人的生活方式、情况不同，对有些人来说短暂等待9价苗或许是可以的，但考虑到HPV感染的风险以及通过最基本的2价苗防护最危险的两种HPV就能获得的巨大收益，做出等待的决定时一定要清楚自己面临的实际风险。而从普遍原则来看，非9价不打或长期等9价苗无疑是错误的选择。
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能否中途换9价？
既然9价苗更好，如果之前打过或打了第一针2价或4价，是否可以再重新接种9价苗或者换成9价苗呢？这也是不少人关心的问题，这一问题的实质是：9价苗相对2价与4价更好的那部分，是否值得通过重新接种或中途换针的方式来求取？
对此，要明确对一个接种过2价或4价苗的人，再打9价，能额外获得的收益远远不如最初接种2价或4价苗时得到的收益大。要注意包括宫颈癌在内绝大部分HPV感染导致的癌症，都是16与18型导致。因此，个人能从HPV疫苗中获得的收益，在接种2价或4价时就获得了大部分。
像宫颈癌，接种完2价或4价，已经可以预防70%，而9价相对而言只是多预防了20%——如果再算上前文提到的2价4价交叉保护，实际增加还会更小一些。这不同于没接种过的人选择哪一种疫苗——都是接种2-3针疫苗，选择9价获得的保护更多自然更好。这里是已经获得了绝大部分收益，为了相对而言比较小的潜在更多收益，是否值得重新再接种一遍或中途换疫苗？从医学角度看，是没法给出普遍的推荐的，类似于26岁以上人群接种HPV疫苗，收益没有大到值得普遍推荐。
那对于个人，是否可以选择再去重打一遍9价苗或中途换9价苗呢？理论上来说，完全可以这么做。而且这么做确实是有潜在收益，一些疫苗领域的专家如Paul Offit也认为个人重打9价是合理选择[12]。国外也做过接种完3针4价苗后再打3针9价苗的临床试验，发现打完3针9价苗后，98%的人都产生了针对9价多覆盖的5种HPV病毒的抗体，甚至打完一针绝大部分人也产生了这些抗体。安全性上，这些接种过4价再打9价的人，不良反应与直接打9价的类似[13]。
由于上述试验中接种9价苗是在完成4价苗接种后的1-3年后进行，因此一般建议是要再打9价，与上一次HPV疫苗接种间隔一年。
至于2价或4价打到中途换成9价，也没有问题。特别是目前的9价与4价，来自一家公司，9价只是在4价产品基础上多加了5种其它HPV类型的抗原，完全可以用9价完成4价的接种计划。欧美计划接种使用的疫苗更换时（如4价换9价），对当时做了部分2价或4价接种的人，也都是用9价完成后续接种。
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HPV疫苗应靠国家统筹
是否应该等9价，是否可以重打9价，我们屡次提到按个人情况考虑。之所以有这么多“自己看着办”，也是目前国内的HPV疫苗接种政策导致。HPV疫苗接种不在中国的常规疫苗接种计划之内，所有的接种实质上是个人自费。
这意味着如何做选择有更多的个体性。以在2价或4价之外重新接种9价为例，如果参考欧美免疫推荐指南会发现没有推荐这类做法，而很多科普文章也会据此做出类似推荐。但这些免疫推荐指南是什么？是国家层面的疫苗接种推荐，是对国家出钱给公民接种疫苗做的推荐。涉及到全国出这样一笔钱，做这样一件事，社会层面有没有足够的收益。如果站在社会或者说公共卫生角度考虑，2价或4价之外再接种9价当然是不值当的投资，国家不应出这笔钱。
可在中国，提出这类疑问的往往是自费花钱打了2价或4价苗，现在又考虑要不要自费再打9价的人。是应该指出这样再重新接种的收益提升很小，可问题是这是个人出钱，即使收益再小，这也更类似于个人的消费自由。好比每年苹果手机换新品与前一年的产品有翻天覆地的区别吗？没有。可是如果有人认为这细微的更新有用，想自己花钱每年换个新品，也没什么问题。
这类针对个体“消费者”的建议仍然有意义，毕竟已经有大量的研究证明从9-45岁，无论男女，接种HPV疫苗都有收益，比如一项接种前6，11，16与18型HPV感染阴性的27-45岁女性中的三期临床试验，接种4价Gardasil后防护生殖器疣与宫颈病变有效性达95%[14]。
但HPV感染是一个公共卫生问题，在中国任何时刻女性中大约有3.8%的人正处于被16/18这两个最高危的HPV类型感染的状态，而每年新增宫颈癌病例超过10万，死亡近6万[2]：
这里面每一例癌症、每一例死亡都是可以通过HPV疫苗接种避免的，但这不是靠少数个人自掏腰包接种疫苗能解决的。更何况中国女性的初次性接触中位时间在17-23岁[2]，这一年龄段大部分人无法负担1300元一针的9价苗。
国内HPV疫苗接种新闻里的人物形象，基本都是上大学或大学毕业工作不久的白领女性，且以大城市为主。这些知识层次较高的年轻女性完全有权利也应该通过接种HPV疫苗保护自己的健康。但这不是在社会层面应对HPV感染及相关疾病的解决之道。
从欧美发达国家的经验来看，只要提升HPV疫苗在人群中的接种率，就能促使HPV感染率下降，进而减少未来HPV相关癌症的发病率。但这只有把HPV疫苗纳入国家的免疫计划，通过公共支出让每个适龄儿童青少年都有机会接种，才能做到。
全球最早的HPV疫苗于2006年就已经上市，9价苗上市也在2014年。迄今全球接种HPV疫苗已超过2.7亿剂，仅美国就超过1.2亿剂[15]。截至2022年3月，全球117个国家将HPV疫苗纳入了常规接种计划[16]。即使现在中国将HPV疫苗纳入常规接种计划，也已经晚了很多，更不该继续延迟。
诚然把HPV疫苗纳入接种计划有不小的困难，不仅有资金投入，还有如何获得足够的供应。七普统计显示中国仅10-19岁女生就有两千万人[17]：
考虑到2022年全球HPV疫苗供应为8千万剂[18]，即使只让国内10-19岁女孩这一HPV疫苗潜在获益最大的人群都打上疫苗就很不容易。可HPV疫苗的产量在不断增加，2022年全球需求是8千万左右，仍处于供需平衡状态。而今后——包括从2023年起，产量还会不断增加，满足全球包括中国的需求是可以的[18]。
而且可能会让很多人意外的是，全球HPV疫苗的主要产量其实是4价Gardasil与9价Gardasil 9，不是二价苗，而未来很多上线的产量也是9价苗。通过合理的安排，中国完全有希望让每一个儿童青少年接种上HPV疫苗，甚至都打9价苗也未尝不可。
如果看全球HPV疫苗的采购价[18]：
最贵的9价苗国家采购均价在90美元一剂。不便宜，但相对癌症治疗的价格可以说是九牛一毛。不仅是宫颈癌，很多头颈癌也是HPV引起，在没有太多槟榔消费的国家，食道癌中的多数也是HPV感染引起[1]。现在晚期宫颈癌、头颈癌、食道癌都可使用PD-1类抗体药做免疫治疗。此类治疗一年的费用高达15万美元以上，且不是每位患者都能受益。毫无疑问，推广HPV疫苗减少这类癌症的发生，从长远角度是更经济的。
WHO、UNICEF等诸多机构一直在评估全球HPV疫苗供求与推广状况，大多预计中国、印度两个人口大国将HPV纳入常规接种会在2024年以后。从公民健康角度看，中国完全应该尝试更早将HPV疫苗纳入免费接种的常规疫苗。让一个人获得相应的保护，不再取决于她个人的受教育程度、经济收入。
