撰文 | Geoffrey Kabat
(相关资料图)
编译 | Kestrel
肺癌是全世界第二大癌症，仅2020年，就有180万肺癌患者死亡，新增220万确诊病例。同时，肺癌也是最常见的、主要致病原因已知并且可以预防的癌症。尽管如此，关于肺癌的病因仍有一些谜团尚未解开。为什么有些重度烟民能够免于肺癌的厄运？又为什么有些人从不吸烟烟却不幸患上了肺癌？
今年四月发表于《自然·遗传学》的一项研究发现，有些吸烟者的DNA似乎“适应了”香烟中的致癌物质，而这有助于避免危险的致癌突变发生。
文章作者、来自纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院 （Albert Einstein College of Medicine） 的研究者称：“烟瘾越重并不对应突变负荷 （mutation burden） 越高。我们的数据显示，有些人虽然是重度烟民，但却存活了很久，因为他们的机体有办法抑制突变的积累。这些人应该是拥有很高效的DNA损伤修复系统，或者能够对吸烟过程中进入人体的物质进行解毒。”
这个解释能够回答前一个问题，但后一个仍待解答：为什么全世界每年有成千上万从不吸烟的人确诊肺癌？
非烟民的肺癌
在西方，吸烟可以解释80-90%的肺癌成因。如果所有的烟民都放弃吸烟习惯，高收入国家的绝大部分肺癌是可以避免的，虽然这样的情况不太可能发生。另外两项主要病因已知的常见癌症是皮肤癌和宫颈癌，后者的罪魁祸首是人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV），所以通过接种疫苗，宫颈癌几乎可以完全预防。
但肺癌不一样。世界上的不同地方，肺癌的流行病学特征、临床特征与生物学特征有着惊人的差异。在美国，每年有近24万例确诊、13万例死亡，男性和女性的肺癌发生率大致相当，且都在下降。而在中国，两性中的肺癌发生率都在升高，而且男性的肺癌发生率大约是女性的两倍。
在西方国家，大部分肺癌与吸烟有关。但据估计，全世界范围内约有15%的男性和53%的女性肺癌患者从不吸烟。
图1 六位不吸烟的肺癌患者的胸透，红色标出癌组织的位置。丨图片来源：卫报
不吸烟者的肺癌往往归属于腺癌 （adenocarcinoma） ，即腺体组织癌变形成的恶性肿瘤，可发生于肺部、乳腺、前列腺、结肠等部位，主要见于女性及东亚人中。相比之下，吸烟者中发生的肺癌最常见的是鳞状细胞癌 （squamous cell carcinoma） 和小细胞癌 （small cell carcinoma） ，前者是鳞状上皮细胞癌变形成的恶性肿瘤，如皮肤癌，后者则因为癌细胞在显微镜下看起来小而圆得名。
如果把“从不吸烟者的肺癌”看作一个疾病类别 （lung cancer in never smokers，简称为LCINS） ，这类疾病在“最常见的致死癌症”中排名第7位，在“最常发生的癌症”中排第11或第12位。
四十多年来，科学家一直在寻找有哪些环境风险因素可以解释从不吸烟的人是怎样得上肺癌的。潜在的因素包括被动吸烟、暴露在室内的氡气中、暴露于煤炭或其他燃料燃烧形成的厨房烟气 （特别是在低收入国家） 、各种空气污染、已有肺部疾病、激素与生殖方面的因素 （可能可以解释为何从不吸烟的女性却更常罹患肺癌） 、遗传易感性等。其它潜在风险因素还包括石棉和致癌的病毒。
尽管许多研究已经调查过了这些因素，但它们的作用似乎都比较弱，不太可能解释大部分病例。
环境与遗传
2012年有一篇关于“从不吸烟者的肺癌”的流行病学综述，结论部分写道：“无论如何，大部分非吸烟者的肺癌无法确定地与已知环境风险因素相关联，这说明我们亟需更多针对这一领域的流行病学研究。”
尽管还没有找到有说服力的环境风险因素，但有一些研究给我们带来了新的、具有潜在临床应用价值的启示，主要是检查分子标记、关于驱动肿瘤发展的突变的研究。已有证据显示，“从不吸烟者的肺癌”是一种具有独特分子和遗传特征的疾病。
化学诱变剂是一类对DNA起作用，改变其结构并引起遗传变异的化学物质，而癌症的产生一般是由于诱变剂结合到了DNA上重要的基因，这些基因包括抑癌基因、原癌基因以及参与DNA修复的基因。如果DNA损伤没有被修复，那么遗传物质就会发生永久性改变，细胞会继续分裂，形成一个克隆 （clone） ——具有相同遗传物质的细胞群体，进而发展成为一个完全型的肿瘤，也就是临床上认定的肿瘤。烟草的烟气中含有超过60种诱变剂，这些诱变剂会结合在DNA上面，并引入化学修饰，形成一个具有特别突变印记（mutational imprint）的肺癌基因组。
然而，究竟是哪个/哪些特定的突变能够解释吸烟的强致癌作用？找到答案并非易事。文章开头提到的那项近期来自阿尔伯特·爱因斯坦医学院的研究[1]采用了一种新的方法，来鉴定一类肺癌易感细胞的前体细胞 （即肺基底上皮细胞） 。
研究者检查了14位从不吸烟者和19位吸烟者的正常肺组织。其中14位从不吸烟者中只有1位得了肺癌，而19位吸烟者中有13位得了肺癌。随着年龄的增长，吸烟者和从不吸烟者的突变数都呈增长趋势。对吸烟者来说，随着累计吸烟剂量 （根据吸烟者自己的报告） 的增长，突变数是增长的，但对于累计吸烟剂量超过23包-年的重度吸烟者，突变数不再增长。然而，从不吸烟者——无论是没得肺癌，还是那位得了肺癌的——他们的正常肺组织的突变数却没有显著差异，也就是说，那位患癌的从不吸烟者，并没有比别人的突变多。 （译者注：吸烟剂量的单位为“包-年”（pack-year），1包-年的定义为每天抽20支烟（一包），抽1年，也相当于每天抽1支抽20年）
值得一提的是，在吸烟者中，患没患肺癌，正常肺组织的突变数也没有什么区别。所以，我们仍然不清楚到底是哪些吸烟相关的突变决定了谁会得肺癌。另外，遗传的易感性必然也起着举足轻重的作用，因为大部分吸烟者并不会得肺癌。
为什么亚洲人更加易感？
大家很早就认识到，在亚洲，肺癌的流行病学特征跟在西方看到的不一样。亚洲女性的吸烟率比亚洲男性低很多，并且女性的肺癌往往属于发生在肺外周的腺癌，不同于发生在主支气管的鳞状细胞癌和小细胞癌。
所以，发生在吸烟者身上的肺癌和发生在从不吸烟者——特别是东亚女性——身上的肺癌，看起来具有两种截然相反的特点。对于吸烟者，我们找到了一种强致癌物，但是它具体如何引起癌症还不清楚。而对于从不吸烟者，大部分病例中我们能找到驱动癌症发生的突变 （注：驱动突变是指导致癌症出现和发展的遗传物质改变） ，但环境因素的证据要么没有，要么很弱。
图2 不同时期从不吸烟者得肺癌的百分比。
有其它研究找到了吸烟者肺癌和“从不吸烟者肺癌”在基因组标志特征上和驱动突变上有许多惊人的不同之处。[4]例如，抑癌基因TP53的突变在吸烟者肺癌中更常见；癌基因KRAS突变在吸烟者肺癌中常见，但在“从不吸烟者肺癌”中罕见 （43%相比0%） 。相反地，EGFR （即epidermal growth factor receptor，表皮生长因子受体） 突变在“从不吸烟者肺癌”中常见，而在吸烟者肺癌中罕见 （在一项大规模研究中的数字是54%相比16%） 。
另外，一些采用二代测序技术的研究显示，在吸烟者中，涉及蛋白质编码区的突变总数相比从不吸烟者显著更高 （中位数为209个相比18个） ，这代表从不吸烟者的突变发生率要低90%。
总体来说，从不吸烟者的肺癌中找到的遗传物质改变数目更少。这一事实意味着，这些突变大部分可能参与了癌症发生过程。出于这个原因，研究者认为，从不吸烟者肺癌可能提供了“一个相对富集并且容易确认的肺癌驱动突变集合”。
在不同人群和地理区域中，研究者均发现“从不吸烟者肺癌”中更经常出现EGFR突变[4]。EGFR （epidermal growth factor receptor） 是表皮生长因子受体，它同时也是一个酪氨酸激酶 （TK） ，因此也简写成EGFR-TK。正常的EGFR是在结合表皮生长因子 （EGF） 之后才会被激活，而发生激活性突变的EGFR不需要结合表皮生长因子，就能一直处于激活状态。研究人员做了许多随机化临床试验来比较各种EGFR-TK抑制剂作为化疗药物的效果。经过对带有EGFR-TK突变病人的临床试验，科学家已经确立了抑制剂对于EGFR-TK突变阳性的晚期非小细胞肺癌 （non-small cell lung cancer，NSCLC） 患者可以作为标准一线治疗药物。这款药物的名称是厄洛替尼 （erlotinib，商品名Tarceva） ，带有EGFR-TK突变的病人大约有60%的概率会对厄洛替尼起反应。
两位参与治疗“从不吸烟者肺癌”的研究者在文章的结论部分写道，“随着测序技术的发展及其费用的降低，在不远的将来，我们将有可能主要以分子靶向的疗法来治疗晚期的“从不吸烟者肺癌”，并且像治疗慢性髓样白血病 （chronic myeloid leukemia，CML） 和胃肠间质瘤 （gastrointestinal stromal tumor，GIST） 那样实现对这类肺癌的长时程控制。”
尽管有了这些进步，但我们还是要强调，肺癌的突变整体情况很复杂，而且这些癌症有可能发展出对一线治疗的抗性。因此，还有许多工作聚焦于新的靶向治疗，多种药物联用以及免疫疗法作为补充。
肺癌研究的关键点
首先，像二手烟、氡气、石棉这类难以测量或细微的因素，要对它们进行流行病学研究，应该应该聚焦于可靠的、一生从未吸烟的人上。因为吸烟确实是很强的肺癌风险因素，吸烟引起肺癌的风险比石棉要高得多。
由于我们对“从不吸烟者肺癌”的病因知之甚少，可能会存在一种倾向，会高估已经研究过的潜在风险因素之间的关联，高估它们的重要性，而不是承认这些研究的发现不太可能解释大部分“从不吸烟者肺癌”。
关于被动吸烟，法国的一项研究检验了从不吸烟者和吸烟者肺癌相关的主要突变，并没有找到被动吸烟与一生从不吸烟的肺癌患者中“类吸烟者突变特征谱”的明确关联。因此，他们下了这样的结论：仅被动吸烟似乎不足以确定一个肺癌的体细胞突变特征谱。
其次，刻画吸烟者肺癌和从不吸烟者肺癌中恶性转化机制上的共同点和不同点，对理解恶性转化过程和癌症演进机制有帮助。某些突变不会同时存在，这一特性可以强有力地论证曾吸烟者和从不吸烟者肺癌具有不同的遗传学途径。
再次，寻找“从不吸烟者肺癌”的主要致病因素很难，这提醒我们，对于许多种癌症，尽管有了五十年的流行病学研究，我们仍然未能找到许多常见癌症的致病因素，也就是说我们还无法预防这些癌症。包括结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、脑癌、白血病等。
这说明准确找到癌症的外在致病原因是多么困难。而我们发现了吸烟是得肺癌的原因、感染人类乳头瘤病毒是得宫颈癌的原因，则是值得提出的例外。
也就是说，我们看到，识别出那些导致特定癌症的驱动突变，能引导我们开发出有效的靶向疗法，从而大大延长患者的生存时间。这些疗法代表了人们长期寻求的、治疗严重癌症的重大进展。而这些进展与确定癌症成因是相互独立的。
