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洪恒飞 吴瑶瑶 科技日报记者 江耘

记者10日从浙江大学化学工程与生物工程学院、杭州国际科创中心获悉，该校连佳长研究员课题组利用毕赤酵母构建细胞工厂，从头合成了一线抗癌药物长春碱的主要原料——长春质碱，相关研究成果于今日刊登在《自然·合成》上。

以长春质碱和文多灵为原料合成的长春碱，结构高度复杂，工业上难以大规模制备，需要从新鲜长春花枝叶中萃取获得。通常，提取1克长春碱需要2000公斤以上长春花的干叶子。近年来，随着长春质碱和文多灵生物合成途径的解析，以及合成生物学的发展，使得合成长春碱具备了一定可行性。

毕赤酵母细胞工厂

基于CRISPR/Cas9系统的毕赤酵母基因组编辑技术体系。课题组供图

“从头合成途径就相当于装修工得自己买来水泥、石灰、瓷砖，从头装修房屋。”连佳长介绍，课题组选用毕赤酵母作为底盘细胞，这相当于“毛坯房”；再将各种模块引入“毛坯房”，进行合成。 

具体而言，课题组通过构建CRISPR体系、选择稳定的整合位点、重构细胞代谢以及优化发酵工艺等举措，创建了能够高效合成长春质碱的毕赤酵母细胞工厂，将长春花中的相关基因全部引入毕赤酵母基因组中，在毕赤酵母中重构长春质碱的生物合成途径。

据悉，经课题组优化后的毕赤酵母作为底盘细胞的工程菌株能够合成2.57mg/L长春质碱。与传统的长春花大规模种植及提取法相比，该研究具有绿色环保、可持续、周期短、过程可控等优势，为后续长春碱的规模化制备奠定基础。

论文第一作者、浙大杭州国际科创中心高炬灿博士介绍，毕赤酵母属于非模式酵母，让它成为底盘细胞合成新物质并不容易。模式酵母好比标准毛坯房，便于装修；非模式酵母就像是奇葩户型，正式装修前还得进行改造，不然很难添加任何物质进行合成。一旦毕赤酵母改造好了，其应用面会非常广，所以课题组选择它作为底盘细胞进行改造。这次长春质碱的从头合成就是一个成功案例。

据悉，该研究首次在非模式酵母中合成如此复杂的天然产物，不仅为高效合成长春质碱提供了新思路，同时也表明毕赤酵母细胞工厂可利用简单碳源合成生物碱等植物天然产物，应用于生物医药、精细化工等多个领域。