最近这几天，不论是朋友圈还是各种群聊，疫情都霸占了核心的话题。最开始大家都在一把鼻涕一把泪地说自己感染之后有多难受，然后纷纷开始晒抗原检测结果官宣自己“转阴”，后来又开始讨论布洛芬和连花清瘟……现在，辉瑞神药Paxlovid成为了新的话题，最新的消息是连治疗拉肚子的蒙脱石散都在脱销。
前几天，我的同事从网上买到了一盒Paxlovid，我拿过来拍照发了个朋友圈，当天就有七八个朋友私信问我哪里买的——看来，这玩意儿似乎已经成为一种“刚需”了。
(资料图)
今天早上，群里的一张截图又把我看得气笑了——某人宣称自己“不发国难财也不赚钱”——以48000元的价格转手自己手上的一盒Paxlovid。
好家伙，国行正版也就2000多，他这直接24倍加价出售。我建议他开春出去找个农田把里面犁地的老黄牛踢了自己上，毕竟他这才是真黄牛，老黄牛也就一个偶蹄类，懂个P的黄牛。
事实上，围绕Paxlovid的各种乱象层出不穷。
一盒国行正版Paxlovid的价格已经被黑市商人们炒到了12000元，虽然没有48000的那位老兄那么离谱但这个价格也可以称得上夸张了。
法国作家蒙田说：“恐惧不仅产生于勇气的缺乏，有时也会产生于判断力的缺乏。”——买不到国行正版的人们转而瞄上了印度的仿制药，但殊不知，买国行正版药只需要面对有没有的问题，而面对仿制药，你甚至连自己吃的是什么都不知道。
一位对地下仿制药市场有些了解的朋友透露了国内一些黑心商人的操作：有的商人从印度进口药盒子，把一般的奥司他韦包装进去后套壳销售，实现物理意义上的“借壳上市”。还有人“狸猫换太子”，对外说是印度直邮，实际上却是国内流通到的——我并不认为这些地下黑商会鉴别药品的真假，没准进的就是“借壳上市”的货。
今天，我们就来好好聊一下这款“神药”Paxlovid以及它背后的种种。我将在本文中讲清楚以下几个事情：
1. Paxlovid是什么？普通人是否应该采购Paxlovid以备不时之需？
2. 中国能否生产Paxlovid？为什么Paxlovid会被疯抢？
3. Paxlovid背后是一个什么产业？中国在这个领域做的如何？
Paxlovid的基本情况
辉瑞公司研制的Paxlovid的主要成分是两种蛋白酶抑制剂：奈玛特韦/利托那韦。
作为一种双成分的抗病毒口服药，想要达到最好的效果，患者需要同时服用奈玛特韦和利托那韦两种药物。虽然同为“蛋白酶抑制剂”，但二者发挥的作用不同。奈玛特韦担任“主力”。能够阻断病毒的复制，而利托那韦则负责“助攻”，通过减缓奈玛特韦的代谢来延长奈玛特韦的效用。
一包Paxlovid里有30粒药片，其中装有20粒奈玛特韦和10粒利托那韦。患者早晚各服用一次，白天服用印有太阳的黄色部分，夜晚服用印着月亮的蓝色部分。每次服用都要完整吞下2粒奈玛特韦和1粒利托那韦，疗程总计5天。
根据辉瑞公司官网资料翻译整理，不构成服用意见。
面对传播力空前强大的奥密克戎毒株，Paxlovid是目前最广泛使用的抗病毒药物。
只不过，这种药物并不是什么“救世神药”，至少现在不是。
作为一款蛋白酶抑制剂，Paxlovid进入人体后可谓是六亲不认，抗病毒效果显著，副作用同样显著。最常见的副作用就是患者会觉得嘴巴里有一种挥之不去的铁锈味——这是因为Paxlovid也抑制了肝脏里的肝酶。
因此，不论是中国还是美国，医生们都承认：并不是任何人在任何时候都适合吃Paxlovid的。医生只会给确诊阳性且有大概率发展成为重症的病人开paxlovid处方。简单来说，想从医生那里获得一盒Paxlovid，除了确诊阳性外，病人还需要同时存在肥胖、糖尿病、肿瘤或者其他严重基础病。
除此之外，Paxlovid还会和很多其他的药物产生反应引发各种问题——华法林、克拉霉素这些常见的药品都会和Paxlovid反应，彼此之间影响药效甚至引起中毒。
真正需要Paxlovid药物的患者主要还是有基础疾病的老年人或者肿瘤患者这类自身抵抗力偏弱的人群，而且就算是这些患者本身能不能使用也是需要医生进行专业判断的。
美国《时代周刊》对Paxlovid给出了如此的评价：
“尽管Paxlovid这款药现在越来越流行了，但对于那些健康或者没有高风险的人群来说，目前仍然只有有限的数据能支撑服用Paxlovid这样抗病毒药品的好处。对于一般的健康人士，甚至55岁以上大龄但没有严重基础病的人，Paxlovid除了让他们抱怨嘴巴里有一股怪味（Paxlovid的常见副作用），对他们没什么好处——你必须回归到开具Paxlovid处方的初衷上面去——阻止重症、住院和死亡。”
总而言之，Paxlovid绝不是一种人人都需要准备、人人都需要吃的药物。
中国能生产Paxlovid吗？
中国能生产Paxlovid吗？
答案是，可以。
2022年年初，中国批准Paxlovid进入市场。随后，Paxlovid便开始了本地化生产的进程—2022年3月，华海药业、复星医药等一批本土药企和辉瑞达成合作，授权生产Paxlovid的主要成分奈玛特韦原料药和制剂。
以华海制药的合作为例，在这个合作中，辉瑞会向华海提供奈玛特韦的原料药和利托那韦的制剂，华海主要负责把奈玛特韦的原料药加工成制剂并完成后续的组合包装。
不过，正如之前所说，Paxlovid是需要“主力”奈玛特韦和“辅助”利托那韦搭配使用的。虽然辉瑞和华海8月份就达成了合作，但“辅助”利托那韦的供应问题始终没有得到解决——直到2022年10月28日，辉瑞才敲定了歌礼制药作为在中国的利托那韦供应商。（在此之前，歌礼本身就是利托那韦口服片的生产商）
尽管已经达成了合作，但中国本地制造的Paxlovid距离投入市场依旧遥远。这其中的核心阻碍是Paxlovid漫长的生产周期。
根据辉瑞提供的资料，Paxlovid的生产需要四个阶段：原料采购和开发、原料药生产、药物产品开发、质检和测试。
仅仅是第一阶段的原料采购和处理就需要三个月。随后，在第二阶段，工厂需要通过种种化学反应把原料加工成有有药效的活性成分（API/原料药），这个过程又需要三个月。
在第三阶段，当工厂接收了原料药之后，才能把原料药变成最终产品，这又要等待一个半月左右的时间。当然，质检和测试也是必不可少的，这是第四阶段，大约要用一周时间。
辉瑞官网提供的Paxlovid制造流程和时间
整个流程走下来，一个批次的Paxlovid从原料采购到最终上市大概要花7-8个月的时间。辉瑞和国内厂商的合作达成于10月28日，即便当天就开始进行生产，中间的一切运输物流都以光速运行瞬间完成，我们也得等到2023年4-5月才能看到国产Paxlovid上市。
或许最好的消息是，2022年3月，歌礼宣布扩大生产能力，把利托那韦的产量扩大到一年5.3亿片。一盒Paxlovid里有10粒利托那韦，5.3亿片利托那韦的的产量可以生产5300万盒。
要知道，先前吉林、上海等地疫情肆虐的时候，国家紧急调拨过去支援的Paxlovid也只有几千上万盒。
写到这里，我想大家应该理解为什么Paxlovid会被疯抢了。
首先，Paxlovid本身生产周期就很漫长。在中国药企入局之前，产量也不算多高——2022年初，辉瑞自己估计第一季度Paxlovid的全球产量也就够满足600万个疗程，即便扩产，2022上半年全球产量也就满足3000万个疗程。
其次，奥密克戎毒株的超强传染力在欧美世界也带来了大量的感染，不仅是中国，欧美患者对于Paxlovid也有需求。在恐慌之下，很多原本并不需要Paxlovid的人也会产生“囤一盒以备不测”的念头，这就导致了对Paxlovid的需求暴涨。
第三，由于Paxlovid自身严重的副作用以及药品滥用和抗药性问题，具备专业知识的各国管理机关必须对Paxlovid的使用进行各种限制。
需求暴涨，供应缓慢，监管严格——Paxlovid被疯抢也就不奇怪了。
创新药VS仿制药VS成熟药
1993年，中美知识产权谈判落幕，谈判中规定：对药品专利实施七年半的行政保护期。次年，美国先灵葆雅公司的著名抗过敏药物“氯雷他定”（开瑞坦）被国家药监局授予了行政保护，被纳入了“行政保护目录”，国内药厂不得生产销售。
虽然法律规定不能生产和销售，但法律并没有禁止对氯雷他定的研究——中国药厂们实际上早就开始了针对氯雷他定的原理研究和工艺开发。对厂商们来说，进度条已经走了99.99%，就等着行政保护失效的那天了。
在1993年那个时代，率先研发出氯雷他定的先灵葆雅公司属于创新药企业，而那些虎视眈眈的国内药厂则属于仿制药企业。
虽然技术已经发展到了小分子靶向治疗的时代，但这种行业规律并没有改变，Paxlovid的主要成分奈玛特韦也是一种典型的创新药——辉瑞根据最新的医学研究成果找到某些候选靶点，通过无数次实验，最终研发出一款既有良好治疗效果又足够安全的药物。
在创新药领域，率先成功研发的被称为First-in-Class（首创新药），后续受此启发而成功的竞争对手则被称为Fast Follow（快速追踪新药）。其中实现近似效果的被称作Me-too，基于首创新药而改良、实现青出于蓝而胜于蓝效果的被称作Me-better（同类最优）。而不论是Me-too还是Me-better，他们的研发都属于创新而非仿制——虽然和首创新药的原理近似，但药品分子结构却大不相同。
当然，毫无疑问，如果从赚钱的能力上看，做创新药，特别是做First-in-Class的企业毫无疑问是最强的。辉瑞2022年的营收达到了惊人的1010亿美元。而辉瑞、罗氏、默沙东、葛兰素史克这类的大型跨国药企无一例外全是First-in-Class类的药企——2020年罗氏在研发上投资了超过140亿美元，位列全球第一，中国全部规模以上药企2022年的总利润也不过233亿美元。
这是因为药物一旦研制成功且得到上市许可，在专利和行政保护措施的庇佑下，企业几乎可以独享某种药品的市场，定价权完全掌握在自己的手中，除非更优秀的竞争对手出现或者专利到期。
而当一款药物专利到期后，市场上几乎瞬间就会出现一大批药效近似的“仿制药”。毕竟，出于人道主义，药物的专利有效期通常都较为短暂。根据我国《专利法》的规定，一款新药上市后，总有效专利权期限不得超过14年。
或许你觉得十四年很长，但你要知道，在《专利法》体系中，产品外观设计专利权期限是十五年。在法律中，专利期限比药品短的只有所谓的“实用新型专利”（10年）——通常就是那些低成本、研发时间短的小发明。但众所周知，制药行业最出名的就是其动辄数十亿美元的研发成本和漫长的研发周期。
而那些数着日子等着专利过期的企业就是传说中的“仿制药”企业。 只不过，相比起创新药企业的超然地位，仿制药企业们因为竞争对手太多不可避免地就会遇到内卷。 他们不仅要拼命地争抢市场份额，还必须走低价路线。
以美国市场的情况来看，专利过期后的12个月内，一款药品的价格会下跌66%，比打对折都狠。而低价恰恰是仿制药行业的根本意义所在，谁要你没有像别人那样重金搞研发呢？而且你的同行们内卷那么严重，你不降价就只能被干掉。甚至官方为了降低医疗上的开支，也会压制仿制药的价格且降低从业门槛——这就更加剧了仿制药企业的内卷。
而事实上，不仅仅是仿制药企业，现在的市场已经进化到连Fast Follow的创新药企业都会遇到严重的内卷。
哦，对了，其实欧美自己也有大量仿制药企业呢。
只能说，制药这个行业太残酷了。
最后，才是“成熟药”企业。我们平时接触的药品，绝大多数都是“成熟药”和“仿制药”。具有解热镇痛抗炎功效的阿司匹林诞生于1853年（大清咸丰三年），抗生素的“祖宗”青霉素在二战战场上被应用于临床，而今天我们熟知的布洛芬和头孢都是1960年代的专利。
实际上，很久以前阿司匹林制备就已经成了制药专业学生课堂作业的内容了，看来成熟药业务的想象空间确实是太小了。
综合起来看，中国制药行业的未来发展方向已经非常明确了，没什么可说的，中国的创新药行业和仿制药行业都必须崛起——前者崛起是为了在市场上赚更多的钱同时让中国也拥有顶尖的制药技术，后者崛起则是为了压低药品的价格为国家省下医疗成本。
中国创新药的发展
在我看来，Paxlovid背后的创新药行业是一个重要性丝毫不亚于半导体的重要产业，只是因为它距离普通人生活太遥远而总是被忽视。忽视导致了认知匮乏，而恰恰是对于制药行业的认知匮乏，使得如今的我们总是会陷入迷惑和误解。
而在制药行业中，中国正在快速进步。
恒瑞医药，从仿制药业务起家，几十年走下来，渐渐积累了自己的技术实力，现在成为了中国最舍得砸钱做研发的药企。荣昌生物则创造了中国医疗历史上最大的外销订单——以26亿美元的价格授权美国西雅图基因公司使用自己的技术进行药物开发和商业化操作，这还不包括从后续销售中的提成。
根据资料，从2020年1月到2021年4月，中国药企们已经对外有偿授权29笔，总金额159亿美元，而且合作对象之中不乏辉瑞、罗氏、拜耳这些欧美发达国家的药企。
实际上，中国已经成为继美国、英国之后，世界上第三个拥有完全自主知识产权靶向抗癌药的国家。
举几个例子来说吧，用于治疗肺癌的EGFR抑制剂项目上，中国和外国只有3-4年的差距，而且追赶速度正在加快。用于治疗部分恶性血液病的BTK抑制剂项目上，全球首个BTK抑制剂是美国的伊布替尼，于2013年获准在美国上市，2017年进入中国市场。两年后，中国药企百济神州的BTK抑制剂泽布替尼便登陆了美国，成为中国第一个在美国获批上市的创新药。
总而言之，中国的创新药行业玩家们正在努力追赶，他们的努力值得我们关注并赞扬。
在对抗新冠的战线上，中国企业也并没有闲着。
2007年，郑州大学的常俊标教授率先合成了阿兹夫定，次年辉瑞也独立合成了阿兹夫定，但由于我们已经注册了专利，因此现在公认阿兹夫定是中国的原创药品，且已经被国家认定为属于首创新药（First-in-Class）。
2020年2月，我们发现阿兹夫定对新冠病毒有一定的抑制作用，于是便开始了各种针对性的试验。2022年9月，阿兹夫定通过国家审查，已被批准紧急使用。
尾声：让专业的人做专业的事
很多人看了网上的一些段子，便觉得“押韵的一定是有道理的”。于是便开始以讹传讹，甚至觉得我们在过去的三年里除了封控和核酸啥都没做。我不知道这些年泡在实验室做科研的科学家们看到这样的评论是什么看法，也无意去揣测这些段子背后的动机。我也对生物学并不精通，不能从实验数据上给大家讲讲Paxlovid和阿兹夫定的区别。
你问我阿兹夫定和Paxlovid谁更好？那么，朋友，对不起，我不懂也不知道。
我只能说：从中国制药行业的发展来看，我们完全具备开发特效药的能力，也完全具备开发特效药的迫切性，而且也正在努力开发且已经取得了实质性的成果。
网上很多人把Paxlovid的意义抬高到了远超医学本身的高度，认为人上人才能用Paxlovid，普通人只能用布洛芬。这就很搞笑了，它俩本身就不是一个赛道的，把它俩进行比较就好像问马龙和博尔特谁的国际象棋下得更好。
不论这种药叫布洛芬，还是叫Paxlovid，还是叫阿兹夫定，还是叫连花清瘟，这种行为本身都是不可取的——因为你不应该看了网上的一些东西就动了买某种药的念头。
特别是这两天，连蒙脱石散、整肠生这种肠胃药都在被抢购。更有甚者，虽然知道为了新冠去买蒙脱石散很离谱，但因为怕药被别人抢了自己正常使用就没有了，于是也去囤积。
只是，企业的生产计划，从来不会考虑这些不理性的情绪化需求。
说到底，还是医学专业的事情还是交给医学专业的人吧——不论阿兹夫定还是Paxlovid，药品的作用应该是治病救人，而不是成为放在抽屉里让你安心的护身符或者彰显阶级地位的奢侈品。
